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汉防己甲素的临床应用进展

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汉防己甲素的临床应用进展

金,杨兆文,李凤,赵洪艳,张源潮

(山东大学附属省立医院风湿免疫科,济南 250021 )

摘要:汉防己甲素具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺、降低血糖和抗自由基损伤等多种药理作用,且在心血管、抗肝纤维化和抗肿瘤等方面具有良好的应用前景。

本文综述:汉防己甲素在免疫系统、心血管系统和消化系统等多种疾病治疗中的临床应用。

关键词:汉防己甲素;钙拮抗剂;生物碱

汉防己甲素又称粉防己碱,是从中药汉防己的根块中提取的一种生物碱,属于双苄基异喹啉类化合物,为新型钙拮抗剂。

研究发现,汉防己甲素可导致DNA链发生断裂,具有潜在的遗传毒性。少数患者静脉注射汉防己甲素时,注射局部可有暂时刺激性疼痛、色素沉着性药疹和鼻出血倾向。长期用药应定期复查肝功能和心电图等。肝、肾功能损害者慎用。

本文综述汉防己甲素在免疫系统、心血管系统和消化系统等多种疾病治疗中的应用。

1 免疫系统疾病

汉防己甲素调节免疫机能和抑制炎症反应的作用是多方面的,包括抑制T淋巴细胞、嗜中性粒细胞及单核巨噬细胞等炎症细胞的增殖和激活、抗自由基损伤、抑制炎症介质释放或对抗炎症介质的效应,其作用机制主要是通过降低中性粒细胞内钙离子浓度,一方面抑制磷脂酶A2活性,激活腺苷酸环化酶活性使cAMP合成增多,影响花生四烯酸的释放,减少前列腺素、白三烯、血栓素、血小板活化因子等炎症介质释放,另一方面可升高cAMP,减少溶酶体酶的释放和氧自由基生成而发挥抗炎作用。Whitehouse等研究发现,汉防己甲素可明显抑制关节炎的发展且作用强于阿司匹林。

进一步研究发现,汉防己甲素能明显抑制注射完全佛氏佐剂所形成的大鼠原发性关节炎。故汉防己甲素具有控制关节炎症的作用,可应用于类风湿关节炎治疗。崔元璐等汉防己甲素对体外培养软骨细胞的作用,结合中医传统临床用途分析提示,汉防己甲素用于类风湿关节炎治疗的机制可能不仅仅限于抗炎和抗变态反应,还有维持软骨细胞功能表达和促进病损软骨组织修复的作用。

此外,汉防己甲素可诱导T细胞凋亡和抑制B细胞产生抗体,发挥细胞免疫和体液免疫的抑制作用,理论上可用于自身免疫性疾病的免疫抑制治疗。但目前对于汉防己甲素在风湿性疾病中的应用不多,有待进一步深入研究。

汉防己甲素的抗炎和免疫抑制作用使其在自身免疫性疾病中的应用越来越受到重视。与传统缓解病情用药物(DMARD)相比,汉防己甲素的作用广泛且不良反应少,可单用或与传统DMARD药物联合使用,已有研究证实其与他克莫司和环孢素有协同作用。同时联用可减少传统DMARD药物用量,减轻不良反应,提高患者耐受性和依从性,达到长期控制病情进展的作用。

王海东等以分离获得的大鼠外周血单个核细胞(PBMC),用刀豆蛋白A和混合淋巴细胞培养激活PBMC增殖,采用四甲基偶氮唑盐比色法检测单纯应用汉防己甲素或汉防己甲素+环孢素联合应用后对PBMC增殖作用的影响。结果显示,汉防己甲素能显著抑制PBMC增殖,并与环孢素有协同作用。

进一步研究发现,汉防己甲素分别通过抑制T细胞和B细胞影响机体细胞免疫和体液免疫,且能显著抑制丝裂原诱导的淋巴细胞增殖反应,抑制外周血T细胞增殖、白介素(IL)-2分泌和T细胞激活抗原的表达,并抑制CD28共刺激诱导的外周血T细胞增殖和细胞因子生成,下调CD4+和CD8+T细胞亚群的Th1和Th2细胞因子表达;汉防己甲素可通过Caspase-3通路诱导T细胞凋亡性DNA损伤,引起外周血T细胞凋亡,选择性杀伤T细胞尤其是激活的T细胞。

汉防己甲素可抑制激活的B淋巴细胞产生抗体,抑制单核细胞增殖和迁移。潘昉等以胶原诱导的关节炎(CIA)Wistar大鼠为动物模型,将大鼠分成正常组、模型组和汉防己甲素组。正常组和模型组注射0.9%氯化钠溶液,汉防己甲素组注射汉防己甲素(一日80mg/kg),30d后处死,采用酶联免疫吸附法检测大鼠血清和膝关节腔液中IL-1IL-6TNF-a含量。结果显示,与正常组相比,CIA模型组大鼠关节腔液和血清IL-1βIL-6TNF-a含量升高(P<0.01);汉防己甲素组治疗后关节腔液和血清中IL-1IL-6TNF-含量降低,且与模型组相比差异有统计学意义(P<0.01)。

2 心血管系统疾病

汉防己甲素不仅有钙拮抗作用,可抑制心室肌细胞的T型和L型钙通道,且与M受体相互作用,能阻断钙激活的钾通道,成为治疗阵发性室上性心动过速的一种治疗方法。

刘微等研究发现,汉防己甲素可明显延长大鼠室性心动过速发生的潜伏期、减少室性心动过速的发生次数和总时间,降低髓过氧化物酶活性,且有剂量依赖性,对心肌缺血诱发的心律失常具有保护作用。

汉防己甲素对于缺血再灌注心肌具有保护作用,其机制可能为:

①明显提高再灌注心肌组织中超氧化物歧化酶活性,降低丙二醛及乳酸脱氢酶值,表明其保护内源性自由基清除剂超氧化物歧化酶的活性,减轻心肌细胞膜脂质过氧化的损伤,从而增强了心肌细胞的抗自由基损伤能力,保持心肌细胞膜结构的完整性,降低血清肌酸激酶同工酶MB及明显缩小心肌梗死范围;

②促进Bcl-2蛋白表达,减少Bax蛋白表达,升高Bcl-2/Bax比值,抑制缺血再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡;

③抑制缺血时心脏去甲肾上腺素(NE)的释放,起到保护心肌的作用;

④减少心肌缺血再灌注损伤过程中肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达,抑制核因子(NF)-кB的活化,减轻心肌的缺血再灌注损伤。

董志恒等将36只Wistar大鼠用链脲佐菌素诱发糖尿病(DM)模型后随机分为粉防己碱治疗组、苯那普利治疗组和DM未治疗组,以10只正常大鼠作为对照。12周末检测血糖、血脂和心肌组织血管紧张素Ⅱ水平,应用RT-PCR检测心肌致纤维化生长因子CTGRmRNA的表达水平。

结果显示,DM未治疗组心肌组织血管紧张素Ⅱ含量、CTGRmRNA的表达明显高于对照组和治疗组(P<0.01)。汉防己甲素可部分逆转肾血管性高血压所致的大鼠左心室肥厚,降低心肌胶原含量,升高肌球蛋白ATP酶活性。

近年来多项研究发现,汉防己甲素能显著降低血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞体积和蛋白合成速率的增加,明显改善心脏血流动力学。尤其是心舒张功能,降低钙通道的受体密度,改善血管异常反应性,抑制血管平滑肌细胞增殖。

3 消化系统疾病

汉防己甲素在保护肝细胞和抗肝纤维化方面具有一定作用。

汉防己甲素能通过阻断Ca2+内流和清除自由基起到保护肝细胞作用,阻滞肝纤维隔内的肌成纤维细胞膜上的钙通道,松弛肌成纤维细胞。

周永安等针对50例慢性肝炎肝纤维化患者在抗病毒治疗基础上肌注汉防己甲素注射液(每次30mg,隔日1次,连用3个月),结果显示,汉防己甲素可显著降低血清透明质酸、层黏蛋白和Ⅳ型胶原等肝纤维化指标水平,减轻肝纤维化程度,且无明显不良反应。

施建平等将90例肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者分为治疗组和对照组,两组均接受内镜治疗、一般对症和保肝治疗,治疗组加用汉防己甲素,疗程12个月。结果显示,治疗组患者出血复发率及静脉曲张复发率均明显低于对照组(P<0.05),治疗组患者血流动力学明显改善(P<0.05)。

4 眼科疾病

汉防己甲素还可作为有效IL-1阻滞剂抗眼部炎症反应甚至其效能超过糖皮质激素,而且汉防己甲素还通过非竞争性方式显著抑制内毒素。所以,汉防己甲素有望用于眼部炎症治疗,包括葡萄膜炎、角膜炎及其导致的视网膜病变。但是,目前还没有应用于临床眼科疾病的治疗。

孙广莉等用不同浓度(0~160μmol/L)汉防己甲素作用体外培养的人翼状胬肉成纤维细胞(HPF),观察24~96h汉防己甲素对HPF的影响。MTT法检测细胞生长抑制率,免疫细胞化学法检测汉防己甲素干预前后HPF增殖细胞核抗原(PCNA)的表达情况。结果显示,在汉防己甲素20、40、80和160μmol/L浓度作用24~72h范围内,可剂量和时间依赖性地抑制HPF增生(P<0.05)。

汉防己甲素干预后PCNA蛋白表达下降,浓度为20~160μmol/L的汉防己甲素能浓度依赖性地抑制细胞表达PCNA(P<0.05)。

5 其他临床应用

汉防己甲素对链霉素所致的急性肾毒性效应有明显的拮抗作用,能减轻肾小管上皮细胞的凋亡及增殖,保护肾脏功能,对急性缺血再灌注肾损伤有保护作用,能明显降低血清肌酐和尿素氮水平,改善肾小球滤过率与肾血浆流量,延缓肾小球硬化的发展。

张平等将72只SD大鼠随机分为假手术组、模型组和粉防己碱组。采用线栓法复制大鼠右侧大脑中动脉脑缺血再灌注模型,各组于缺血再灌注12和24h进行神经功能缺损评分后,取出右侧大脑,测定脑组织含水量、钙离子含量、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)。

结果显示,模型组与假手术组相比,脑组织含水量、钙离子含量及MDA水平显著升高,SOD水平明显降低,神经功能缺损明显(P<0.01);粉防己碱组与模型组相比,脑组织含水量、钙离子含量及MDA水平均显著降低,SOD水平明显增高(P<0.01),神经功能缺损明显减轻(P<0.05)。

金雪红等将帕金森病(PD)大鼠模型随机分为PD组、还原型谷胱甘肽(GSH)组、左旋多巴组、GSH+汉防己甲素+左旋多巴组和GSH+汉防己甲素组,并给予相应药物腹腔注射治疗。

结果显示,左旋多巴组、GSH+汉防己甲素+左旋多巴组、GSH+汉防己甲素组阿朴吗啡试验旋转圈数较治疗前明显减少(P<0.01);GSH+汉防己甲素组脑组织GSH含量明显高于其他治疗组,纹状体单胺氧化酶B含量明显低于其他治疗组;GSH+汉防己甲素组脑组织酪氨酸羟化酶阳性神经元数目显著多于其他各治疗组;GSH+汉防己甲素+左旋多巴组脑组织酪氨酸羟化酶mRNA含量高于其他治疗组及PD组(P<0.05)。

赵敏红等将94例脑血管患者随机双盲分为治疗组(汉防己甲素)和对照组(给予相应的脱水、降压和止血等综合治疗),经过4周治疗,治疗组总有效率(91.7%)与对照组(82.6%)相比,差异有统计学意义(P<0.05)。

汉防己甲素广泛的抗炎作用及免疫抑制作用使其在自身免疫性疾病中的应用越来越受到重视与传统DMARD药物相比较,汉防己甲素的作用广泛,且不良反应小,可单用或与其他DMARD药物联用,达到协同作用,同时可减少传统DMARD药物用量,减轻不良反应,提高患者耐受性和依从性,达到长期控制病情进展的作用。

汉防己甲素具有广泛的抗炎作用,其可抑制炎症反应的多个环节,包括抑制炎症细胞功能、抗自由基损伤、抑制炎症介质释放或对抗炎症介质的效应,故汉防己甲素具有控制关节炎症的作用,可应用于类风湿关节炎的治疗。

此外,汉防己甲素能够抑制细胞和体液免疫,具有免疫调节作用。作为新型DMARD,其作用机制不同于传统DMARD,汉防己甲素与传统DMARD药物联合使用可产生一定的协同作用,已有研究证实其与他克莫司及环孢素之间具有协同作用。

汉防己甲素可诱导T细胞凋亡,尤其是激活的T细胞,并且可抑制B细胞产生抗体,发挥细胞免疫和体液免疫的抑制作用,故理论上可应用于自身免疫性疾病的免疫抑制治疗。但目前对于汉防己甲素在风湿性疾病中的应用研究不多,有待于进一步深入研究,挖掘其潜在的利用价值。

参考文献:略

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